Test metabolismu - CYP2C19

CYP2C19 (Cytochrom P450 2C19)

 Mezi nejznámější enzymy ovlivňující metabolismus léků, patří cytochrom P450 2C19 (CYP2C19), který je kódován genem CYP2C19.
 CYP2C19 zodpovídá za metabolismus a eliminaci cca 10 % léčiv.
 Nedostatek enzymu CYP2C19 se dědí. Genetické rozdíly ovlivňujírychlost metabolismu léčiva jedince a určují, jestli je normální metabolizátor (bez mutace), rychlý nebo ultrarychlý metabolizátor,střední metabolizátor nebo pomalý metabolizátor.
 Jedinci s pomalým metabolismem (PM) a vykazují sníženýmetabolismus léčiv, a proto vyžadují nižší dávky, aby se zabránilo toxickým účinkům farmak. Ultrarychlí a rychlí metabolizátoři snesouvyšší dávky léků.
 Nepříznivé účinky způsobené zvýšenou hladinou léčiva v krvi se objevují častěji u jedinců s pomalým metabolismem.

GEN CYP2C19 OVLIVŇUJE RYCHLOST METABOLISMU LÉKU A JEHO ÚČINNOU DÁVKU.
PŘÍKLADY LÉKŮ KTERÉ CYP2C19 OVLIVŇUJE:

 Omeprazole, valproát, metamfetamin (pervitin)
 protidestičkový lék klopidogrel
 antikonvulzivní mefenytoin
 antimalarický lék proguanil
 anxiolytický lék diazepam
 antidepresiva: citalopram, imipramin a amitriptylin

Další informace o CYP2C19 naleznete zde:
https://www.pharmgkb.org/haplotype/PA165980635/clinicalAnnotation

CO VÍME O CYTOCHROMECH?
Lidský cytochrom 450 (CYP) je superrodina enzymů (hemoproteinových monooxygenáz), které oxidují mnoho sloučenin a xenobiotik uvnitř organismu. Dosud bylo identifikováno 18 lidských CYP rodin, kódovaných nejméně 57 geny a 58 pseudogeny.
Léky užíváme ve formě tzv. proléčiv a jejich úpravou se produkují neaktivní nebo toxické sloučeniny. Ty působí nežádoucí účinkuy jednotlivých léků. Za metabolismus přibližně 90 % používaných léků jsou u lidí zodpovědné izoformy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C6, CYP2E1 a CYP3A4.
Genetické variace vyplývající převážně z jednonukleotidových polymorfismů/mutací vysvětlují velkou část interindividuální variability aktivity enzymů CYP.

EXISTUJÍ GENETICKÉ ZMĚNY V GENU CYP2C19?
 Genetické polymorfismy CYP2C19 obecně vedou k 5ti fenotypům metabolismu s významnými klinickými projevy (ultrarychlý, rychlý, normální, střední a pomalý).
 Normální gen CYP2C19 je označen *1.
 Mezi nejčastější mutace v CYP2C19 patří *2 a *3.

GENOTYP *2/*2 a *3/*3 a *2/*3 = POMALÝ METABOLIZÁTOR (2 mutace).
GENOTYP *1/*2 a *1/*3 = STŘEDNÍ METABOLIZÁTOR (1 mutace)
GENOTYP *1/*1 = NORMÁLNÍ METABOLIZÁTOR (bez mutace)

JAKÉ SYMPTOMY VIDÍME U RIZIKOVÝCH GENOTYPŮ CYP2C19?
Genetické varianty CYP ovlivňují produkci a funkci enzymu, což vede k odlišným projevům při metabolizmu léčiv. Na základě genetických rozdílů rozlišujeme pomalé metabolizátory (PM) nesoucí dva nefunkční geny, intermediární metabolizátory (IM) nesoucí jeden funkční a jeden nefunkční gen, extenzivní metabolizátory (EM) nesoucí dvě kopie funkčních genů (nebo kombinace dvou funkčních genů a nefunkční alely nebo jednoho funkčního genu a dvou ale se sníženou funkcí) a ultrarychlé metabolizátory (UM) nesoucí více než dvě kopie funkčních genů.

SHRNUTÍ GENOVÝCH KOMBINACÍ

 2 funkční geny = normální metabolismus léků, není kumulace vedlejších účinků

 1 nefunkční gen + 1 funkční gen = střední (pomalejší než normální) metabolismus léků, kumulace vedlejších účinků, vhodné poloviční dávky léků

 2 nefunkční geny = pomalý metabolismus léků, kumulace vedlejších účinků, vhodné nižší dávky léků

 2 a více funkčních genů = rychlý a ultrarychlý metabolizátor, není kumulace vedlejších účinků, možné vyšší dávky léků

JAKÉ JSOU TESTY DOSTUPNÉ PRO TESTOVÁNÍ GENU CYP2C19?
 Genotypování (genetické vyšetření) genu CYP2C19.

Pokud chcete vědět více o farmakogenomice:

https://wstag.jcu.cz/StagPortletsJSR168/PagesDispatcherServlet?pp_destElement=%23ssSouboryStudentuDivId_8841&pp_locale=cs&pp_reqType=render&pp_portlet=souboryStudentuPagesPortlet&pp_page=souboryStudentuDownloadPage&pp_nameSpace=G230136&soubidno=187254